一、胃肠道环境的破坏作用
胰岛素是一种蛋白质类激素，口服后会经过胃肠道。胃肠道中的消化酶，如蛋白酶等，会将蛋白质分解为氨基酸等小分子物质，从而使胰岛素失去原本的结构和功能，无法发挥降低血糖的作用。例如，多项药理学研究表明，蛋白质在胃肠道内会依次受到不同消化酶的逐步水解，胰岛素作为蛋白质激素，必然会被消化酶降解而丧失活性。
二、胃酸的强酸环境影响
胃酸具有较强的酸性，其pH值通常在1.5-3.5之间。如此强酸的环境会使蛋白质发生变性。胰岛素是蛋白质，进入胃后会在胃酸作用下发生变性，进一步破坏其空间结构，导致其生物学活性丧失。大量的体外实验已经证实，在模拟胃酸环境下，胰岛素的结构会迅速遭到破坏，无法保持其正常的功能状态。
三、肠道吸收途径的限制
正常情况下，蛋白质类药物一般不能通过口服的方式被肠道有效吸收。肠道上皮细胞主要吸收的是小分子的营养物质等，对于蛋白质这样的大分子物质，肠道缺乏有效的主动转运机制来吸收完整的蛋白质激素。即使有少量可能未被完全降解的胰岛素到达肠道，也难以通过肠道上皮细胞进入血液循环发挥作用。相关的药物吸收机制研究显示，肠道上皮细胞的转运蛋白主要针对小分子物质，对蛋白质的转运能力极其有限。
对于特殊人群，比如儿童，由于其胃肠道消化功能尚未完全发育成熟，胃酸分泌情况与成人有差异，儿童胃酸pH值相对成人可能略高，但依然能对蛋白质产生一定影响，口服胰岛素更难避免被消化降解；对于老年人，胃肠道功能逐渐衰退，消化酶活性降低，肠道吸收能力也下降，口服胰岛素同样面临被降解和难以吸收的问题，所以特殊人群口服胰岛素更不可行，应选择合适的给药途径如皮下注射等。